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2021年3月，當各國開始解除封鎖，恢復正常生活之際，印度疫情卻快速失控，確診與死亡人數急遽增加，鄰近的尼泊爾、孟加拉等，病例亦紛紛攀升。缺醫、缺藥、缺病床，確診者多到排到醫院外的街道，氧氣一桶難求，即使有錢也買不到。
當印度、尼泊爾疫情逐漸趨緩，緬甸、馬來西亞、印尼的疫情卻履創新高或處高峰，醫療量能極度吃緊，醫院也出現醫療器材及防護物資短缺的困境，民生經濟也受重創。
在2021年，透過各國慈濟志工、當地本土志工之外，並與其他組織、機構合作，擴大善行的力量，合計在 38 個國家為 396 萬 8770 個家庭解燃眉之急，為 52 個國家送出 2,059 萬 6,624 件醫療防疫物資。
4月底，慈濟再啟援助計畫，以印度、尼泊爾、不丹、孟加拉、斯里蘭卡、柬埔寨、寮國等七國為重點地區，連結各國政府單位、宗教組織、慈善、醫療、教育等機構，展開醫療器材、防疫物資捐助，與糧食紓困援助行動。包括製氧機、呼吸器、氧氣筒等醫療設備22項，及口罩、手套、防護衣等防疫物資40項，並捐建十餘座氧氣槽給印度、尼泊爾、斯里蘭卡等衛生部門所指定的醫院，強化醫療量能。當各地疫情趨緩，行動管制放寬後，在本土志工或合作組織的協助下，再為生活陷入困境的弱勢民眾提供糧食、生活用品等。
在印度，慈濟共援助365個機構，包含佛教、天主教、基督教、穆斯林等不同宗教團體、慈善機構、政府機構、教育機構、醫療機構等，借力使力，合計援助26個省。其中，延續2020年的防疫紓困工作，再次與印度靈醫會合作，透過巴必爾神父，再與當地二十間宗教及婦女協會合作，讓援助的足跡能深入各地的貧民區。
在尼泊爾，克服交通運送的困難，以十架次包機，運送製氧機、呼吸器、高流量鼻導管等醫療設備，與防疫用品至尼泊爾，並在該國衛生部、健康環境與氣候行動基金會（Health Environment and Climate Action Foundation）等單位協助下，分送到各地。同時，在藍毘尼與尼泊爾國際佛教協會合作，推動婦女縫製布口罩職訓計畫，鼓勵婦女投入布口罩製作，提供當地多所學校、軍警人員及民眾使用。
柬埔寨，首都金邊與周邊地區為防堵疫情擴散，先後實施封城、分區行動管制等措施。接獲防疫物資不足之需求，分別提供防疫物資至金邊市菩森芷區及達暹粒省政府。除此，經由金邊市朗哥垃圾掩埋場（Dangkor Landfill）管理委員會通報，得知當地居民因防疫管制，無法撿拾回收物變賣，以致生計無著，志工前往發放大米、食用油等民生物資。同樣面臨斷糧危機的還有菩森芷區的未來之光孤兒院（Future Light Organization），在疫情衝擊下，捐款來源幾乎中斷，遂透過政府向慈濟尋求援助，志工隨即送去大米、蔬菜等物資，也為院童烹煮蔬食午餐。9月，再與國家兒童理事會（Cambodia NationalCouncil for Children）合作，在特本克蒙省（Tbong Khmum）四個村，為貧困家庭上送上大米、食用油、日用品、毛毯等物資，並致送書包、文具給就學的孩子，解除生活的困境。